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顶刊新文一作林岩松教授与你细说REALITY研究。

分化型甲状腺癌（DTC）在甲状腺癌中占比达94%以上，部分中高危DTC患者，尤其是转移性DTC患者在治疗后仍有1/3-2/3会进展为放射性碘难治DTC（RAIR-DTC），10年生存率不足10%。此外，我国甲状腺癌预后与美国等发达国家有着14%的差异（84.3% vs 98.3%），这间接提示在我国，威胁患者生存的RAIR-DTC患者远多于其他国家。

2021年12月16日，肿瘤学顶级期刊JAMA Oncology在线发表了“阿帕替尼或安慰剂治疗局部晚期或转移性RAIR-DTC”REALITY III期研究结果。“医学界肿瘤频道”特邀该研究第一作者北京协和医院林岩松教授对该研究进行深入解读，为广大医患传递最新学术精华。

喜人疗效数据背后，

是一个团队的多年“深耕”

Q

医学界：请问您和您的团队开展REALITY研究有怎样的初衷？

▎林岩松教授： RAIR-DTC是甲状腺领域的国际难点，也是我们北京协和医院多学科团队从2011年至今探索研究的重点。早在2012年，我院团队率先在国际上采用整合素受体显像来定位并揭示了RAIR-DTC病灶整合素受体高表达及富血供的特点，这也为后续使用抗血管生成药物治疗RAIR-DTC提供了分子影像学证据，之后我们又探索了甲状腺癌原发灶基因特征与远处转移灶摄碘特征之间的关系，以及用甲状腺癌的血清标志物的半定量变化来预测RAIR的趋势，这些研究使我们能更早地从多维度来判断及预测RAIR-DTC。

随着对甲状腺癌分子生物学的深入认识， 人们逐渐意识到作为富血供肿瘤，靶向血管内皮生长因子（VEGF-VEGFR）信号通路的药物有可能成为RAIR-DTC的治疗选择。2013及2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）基于DECISION和SELECT研究结果分别批准了索拉非尼和仑伐替尼治疗RAIR-DTC的适应证，这两种药物但直到2017年和2020年底才相继在国内获批。在此之前，我国RAIR-DTC患者存在着巨大的未被满足的治疗需求。积极为这些无药可医的RAIR-DTC患者寻求可及的、有效的治疗方式是我们团队开展相关研究的初衷。

2016年，我院正式启动阿帕替尼治疗RAIR-DTC的小样本、探索性II期研究，并在此后先后向国际上报告了阿帕替尼的短期、中期、长期以及不同剂量组（750mg/d和500mg/d）的鲜明的疗效和安全性。并于2020年报道了II期研究的最终结果（中位随访42个月），阿帕替尼治疗组显示了非常好的无进展生存获益，中位无进展生存期（mPFS）超过18个月。我院围绕II期系列研究发表了多篇SCI文章，体现了北京协和医院“严谨求精”的学术态度，也为后续的III期研究打下了坚实的基础。

集患者之所需，阿帕替尼治疗RAIR-DTC生存数据可观

Q

医学界：请问REALITY研究的结果如何？

▎林岩松教授：在II期探索性研究的基础上，本次的REALITY Ⅲ期研究严格限制了入组条件，患者的基线水平非常均匀。在2017年2月至2020年3月期间共入组了92例进展性局部晚期或转移性RAIR-DTC患者。

结果显示，阿帕替尼组的mPFS为22.2个月（95% CI 10.91-NE），安慰剂组为4.5个月4.5 （95% CI 1.94-9.17） （HR, 0.26; 95% CI 0.14-0.47; P

非常可圈可点的是，与DECISION和SELECT研究均未观察到总生存期（OS）获益不同，REALITY研究中阿帕替尼组的患者取得了显著的OS获益，阿帕替尼组和安慰剂组的中位OS分别为未达到（95% CI, 26.25-NE） 和29.9个月（95% CI 18.96-NE）（HR 0.42; 95% CI 0.18-0.97; P=0.04），这提示阿帕替尼降低了58%的死亡风险。

“本土研究”奠定抗血管生成治疗地位，后续研究还需“跟上”

Q

医学界：请问REALITY研究对我国临床实践有怎样的意义？又有哪些改进空间？

▎林岩松教授： REALITY研究作为一项由我国学者设计、在我国大样本人群中实施的研究，验证了我国原研药物阿帕替尼对RAIR-DTC患者的疗效，这便是REALITY研究的意义所在。同时，REALITY研究的结果进一步彰显了抗血管生成药物在RAIR-DTC一线治疗中的地位，为后续的研究打下了基础。

REALITY研究的结果也得以在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以大会发言的形式公布，并入选2020 ESMO Highlights，最终于2021年12月在JAMA Oncology全文在线发表，这体现了国际同道对REALITY研究的研究基础、研究设计、实施质量、研究结果及其临床转化意义的认可。REALITY研究为中国RAIR-DTC患者带来了有效、可及且价格相对低廉的治疗选择，我们也希望在后续的研究中继续对阿帕替尼加以探索，并将研究规模拓展到国际水平。

当然，REALITY研究也存在一定的局限性，即其安慰剂对照的研究设计，这是由于在研究开展期间国内对于此类患者仍无可及的药物，因此使用安慰剂对照是不可避免的，我们也期待未来的头对头研究进一步验证阿帕替尼的疗效。

耐药问题仍需克服，

联合治疗或是关键

Q

医学界：请问对于RAIR-DTC的治疗，未来有哪些需要探究的方向？

▎林岩松教授：与肺癌等“大瘤种”不同，临床上对于甲状腺癌的分子水平探索才刚刚起步，其致癌驱动基因尚未明确，预测阿帕替尼疗效的分子标志物仍未被发现。因此，在研究的后期分析时寻找分子标志物预测阿帕替尼的疗效和耐药机制是REALITY研究未来的方向之一。

目前的多项III期研究已经证实了抗血管生成药物一线治疗RAIR-DTC的作用，但随之而来的耐药现象仍需克服。REALITY研究入组的患者中包含索拉非尼和仑伐替尼一线治疗耐药的患者，阿帕替尼作为二线治疗的有效性已被证明，但阿帕替尼也同样存在耐药问题，因此研究者也正在探索阿帕替尼耐药后的治疗策略，如抗血管生成药物联合免疫治疗、抗血管生成药物联合放射性碘治疗等。

鉴于阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的“双艾”组合在肺癌、肝癌、食管癌等瘤种中已获得了一定的临床证据，目前北京协和医院正在进行“双艾”治疗抗血管生成药物耐药患者的II期研究，该研究进程已经过半，抗血管生成+免疫治疗是否会取得“1+1&2”的效果值得期待。

致   谢

最后，林岩松教授表示特别感谢南京金陵医院秦叔逵教授对本研究的全程指导和大力支持，同时感谢徐州医科大学附属医院李智勇教授、河南省肿瘤医院杨辉教授、桂林医学院附属医院付巍教授、中山大学附属肿瘤医院李少华教授、福建省立医院陈文新教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院高再荣教授、福建医科大学附属第一医院缪蔚冰教授、安徽医科大学第一附属医院徐慧琴教授、南昌大学第一附属医院张青教授、河北医科大学第四医院赵新明教授、江苏省江原医院包建东教授、浙江省肿瘤医院李林法教授、山西省肿瘤医院任媛教授、吉林大学第一医院林承赫教授、河北医科大学第四医院景尚华教授、吉林大学中日联谊医院马庆杰教授、北京大学国际医院梁军教授、吉林大学第一医院陈光教授、中山大学孙逸仙纪念医院张弘教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院张一帆教授等参研中心专家严谨的学术态度和通力合作；感谢入组中心其他研究者的辛苦付出；感谢所有受试者及其家属对我们的信任和支持；最后感谢恒瑞医药对REALITY研究的全程支持。

专家简介

林岩松 教授

核医学专业博士、博士后

北京协和医院主任医师、教授

中国医学科学院核医学专业博士研究生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺癌专家委员会前任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）核医学专家委员会主任委员

中国医师协会甲状腺科普专家委员会主任委员

北京核医学分会常委治疗学组组长

中国抗癌学会甲状腺癌专业委员会常委

中华医学会及中国医师学会核医学分会治疗学组副组长

《中华核医学与分子影像学杂志》常务编委

《中华医学杂志》（英文版）编委

卫生部专业技术职称考试专家委员会终审专家

国际原子能机构IAEA RAS6043项目中国区协调员

参考文献：

[1]Lin Y, et al. JAMA Oncol. 2021 Dec 16. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.6268. https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2786815

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Charles

审核专家：北京协和医院 林岩松